國(guó)內(nèi)藥企出海“淘金”絕非易事。

2016年4月19日, 美國(guó)食品和藥物管理局(以下簡(jiǎn)稱“FDA”)發(fā)布了66-40項(xiàng)下針對(duì)重慶萊美藥業(yè)股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱“萊美藥業(yè)”)兩個(gè)廠區(qū)的進(jìn)口禁令(因GMP檢查不符合而不經(jīng)過(guò)實(shí)物檢查直接在海關(guān)扣留)。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士介紹, 公司相關(guān)產(chǎn)品一旦列入66-40項(xiàng)下進(jìn)口禁令清單，自該進(jìn)口警報(bào)發(fā)出之日起至整改確認(rèn)期間，來(lái)自于上述廠區(qū)的制劑或原料藥將不被美國(guó)接受。

值得關(guān)注的是，《中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào)》記者發(fā)現(xiàn)，到目前為止，事發(fā)已近兩個(gè)月，萊美藥業(yè)對(duì)此一直沒(méi)有進(jìn)行公開(kāi)披露，此事對(duì)該公司影響幾何仍不得而知。

出口受禁

據(jù)FDA官網(wǎng)顯示，此次，萊美藥業(yè)位于重慶市長(zhǎng)壽區(qū)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)化南四支路2 號(hào)、南岸區(qū)月季路8號(hào)的兩個(gè)廠區(qū)都被列入了進(jìn)口警報(bào)名單。

公開(kāi)資料顯示,重慶市長(zhǎng)壽區(qū)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)化南四支路 2 號(hào)為重慶萊美隆宇藥業(yè)有限公司廠址，該公司主要經(jīng)營(yíng)原料藥。南岸區(qū)月季路8號(hào)為萊美藥業(yè)原址。而萊美的原料藥主要包括氨曲南、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、伏立康唑、N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺、磷酸氟達(dá)拉濱、炎琥寧等。

據(jù)浙江某國(guó)際化藥企的質(zhì)量總監(jiān)向本報(bào)記者介紹，當(dāng)FDA檢查員發(fā)現(xiàn)藥品的生產(chǎn)、加工、包裝、存儲(chǔ)違反《美國(guó)食品、藥物及化妝品法案》及其他法令時(shí)，會(huì)在檢查結(jié)束時(shí)對(duì)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)簽發(fā)483表(FDA Form 483)。FDA此舉的目的在于通知企業(yè)存在的缺陷，在檢查結(jié)束時(shí)與企業(yè)管理層進(jìn)行討論。FDA鼓勵(lì)企業(yè)將整改計(jì)劃以書(shū)面形式對(duì)483表進(jìn)行回復(fù)，并盡快執(zhí)行整改計(jì)劃。而企業(yè)被列入進(jìn)口警報(bào)名單公開(kāi)的，F(xiàn)DA認(rèn)為其有嚴(yán)重的合規(guī)性問(wèn)題。

上述人士說(shuō)，66-40項(xiàng)下的進(jìn)口警報(bào)都是涉及GMP問(wèn)題。一般上是先發(fā)了警告信后、因糾正措施不符合FDA的期望、才發(fā)進(jìn)口警報(bào)給企業(yè)。但FDA也會(huì)因發(fā)現(xiàn)的GMP問(wèn)題對(duì)產(chǎn)品有確定的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)而先發(fā)進(jìn)口警報(bào)，如數(shù)據(jù)造假等。

根據(jù)FDA的相關(guān)規(guī)定，被FDA列入進(jìn)口警示的廠區(qū)在進(jìn)行整改并得到FDA確認(rèn)后，或通過(guò)FDA重新現(xiàn)場(chǎng)檢查后即可解除其進(jìn)口警示。

值得關(guān)注的是，萊美藥業(yè)對(duì)此一直沒(méi)有進(jìn)行公告。

與之形成對(duì)比的是，海翔藥業(yè)1月22日午間發(fā)布公告稱，公司昨日收到FDA對(duì)公司外沙廠區(qū)原料藥出示的進(jìn)口警示函。該警示函針對(duì)2015年8月10日至13 日期間FDA對(duì)公司外沙廠區(qū)的原料藥檢查發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)完整性方面的不足。根據(jù)警示函，公司外沙廠區(qū)現(xiàn)有準(zhǔn)許進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)的原料藥產(chǎn)品，自該警示函出具之日起至整改獲得FDA確認(rèn)期間，將暫時(shí)不能進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。

海翔藥業(yè)當(dāng)時(shí)表示，公司將根據(jù)FDA 的相關(guān)規(guī)定，爭(zhēng)取盡快解除警示，恢復(fù)出口美國(guó)。

萊美藥業(yè)此次涉事產(chǎn)品的收入在整個(gè)營(yíng)收中占比是多少?此事是否達(dá)到了信披標(biāo)準(zhǔn)?該公司對(duì)此做了那些整改?萊美藥業(yè)對(duì)此沒(méi)有對(duì)記者的采訪要求做出任何回應(yīng)。

凈利下滑

事實(shí)上，萊美藥業(yè)此前曾高調(diào)公告其產(chǎn)品國(guó)際化進(jìn)程。

2011年7月，萊美藥業(yè)表示，公司于近日與SagentPharmaceuticals,Inc.(賽金藥業(yè)公司)簽訂了合作框架協(xié)議，雙方同意合作開(kāi)發(fā)成品注射劑制品，產(chǎn)品將依照美國(guó)現(xiàn)行藥品實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范(以下簡(jiǎn)稱“cGLPs”)和現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)(以下簡(jiǎn)稱“cGMPs”)進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

中信證券當(dāng)時(shí)的研報(bào)認(rèn)為，此次萊美藥業(yè)與賽金藥業(yè)將圍繞注射劑制品展開(kāi)合作，萊美藥業(yè)在本部茶園制劑基地與子公司湖南康源各預(yù)留出一條生產(chǎn)線，今年年底將啟動(dòng)美國(guó)cGLPs和cGMPs認(rèn)證。通過(guò)合作，萊美藥業(yè)的研發(fā)與生產(chǎn)有望達(dá)到國(guó)際水準(zhǔn)，未來(lái)注射劑產(chǎn)品將出口美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家。

2013年12月30日，萊美藥業(yè)公告稱，公司近日收到FDA的通知，公司生產(chǎn)的替莫唑胺原料藥已通過(guò)美國(guó)FDA認(rèn)證，獲準(zhǔn)在美國(guó)上市銷(xiāo)售。

當(dāng)時(shí)萊美藥業(yè)表示，公司產(chǎn)品通過(guò)FDA的認(rèn)證，拓寬了公司的國(guó)際市場(chǎng)銷(xiāo)售區(qū)域，優(yōu)化了產(chǎn)品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)，對(duì)公司產(chǎn)品在國(guó)際市場(chǎng)的銷(xiāo)售起到了推動(dòng)及示范作用。但該品種的經(jīng)營(yíng)業(yè)績(jī)還將受到市場(chǎng)環(huán)境變化等不確定因素影響，對(duì)公司短期業(yè)績(jī)無(wú)重大影響。

不過(guò)，記者并沒(méi)有在萊美藥業(yè)公開(kāi)披露中找到上述兩事進(jìn)展的相關(guān)內(nèi)容。

上述質(zhì)量總監(jiān)表示，企業(yè)要在FDA的GMP檢查時(shí)“過(guò)關(guān)”，還是自身要把工作做好，首先企業(yè)內(nèi)部要建立起誠(chéng)信的企業(yè)文化，這也是FDA官員一再?gòu)?qiáng)調(diào)的;再者設(shè)施設(shè)備硬件這塊要跟上，做到一切留痕。

事實(shí)上，萊美藥業(yè)對(duì)長(zhǎng)壽廠區(qū)原料藥項(xiàng)目投入不菲。

2009年萊美藥業(yè)上市募集資金3.49億元，其中超募資金2.05億元。公司首發(fā)募投項(xiàng)目“抗感染及特色專科用藥產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地建設(shè)項(xiàng)目”原計(jì)劃在2010年8月竣工。但后來(lái)受2011年3月1日起新實(shí)施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂)》的影響，公司將募投項(xiàng)目一分為二，一部分是“長(zhǎng)壽原料藥項(xiàng)目”，另一部分是“茶園制劑項(xiàng)目”。

2012年5月萊美藥業(yè)公告稱，由于新版GMP提升了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原材料和人工費(fèi)用增加，公司擬對(duì)長(zhǎng)壽原料藥項(xiàng)目追加投資，該項(xiàng)目投資總額預(yù)計(jì)將從9896.82萬(wàn)元增至約2.2億元。

公告稱，新版GMP規(guī)范的公布，對(duì)整個(gè)醫(yī)藥制造行業(yè)提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)，特別是對(duì)無(wú)菌原料藥要求更加嚴(yán)格，公司按照新版GMP要求，將部分設(shè)備由原定國(guó)產(chǎn)設(shè)備更換為進(jìn)口設(shè)備，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大幅度提升，設(shè)備購(gòu)置費(fèi)將由原計(jì)劃的1932.89萬(wàn)元增至7400萬(wàn)元。

然而，這次長(zhǎng)壽廠區(qū)在FDA的檢查中卻沒(méi)有“過(guò)關(guān)”。

另外，近年來(lái)萊美藥業(yè)正飽受凈利下滑之困。2012年、2013年、2014年萊美藥業(yè)扣非后凈利潤(rùn)分別為4559.34萬(wàn)元、4082.22萬(wàn)元、793.61萬(wàn)元，分別同比下滑17.5%、10.46%、80.56%。2015年略有上升，當(dāng)年公司實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入9.64億元，同比增長(zhǎng)5.72%;實(shí)現(xiàn)歸屬于上市公司股東的凈利潤(rùn)2061.24萬(wàn)元。

警報(bào)頻響

公開(kāi)資料顯示,中國(guó)目前已經(jīng)成為僅次于印度的美國(guó)第二大原料藥來(lái)源國(guó)，且有越來(lái)越多的中國(guó)藥企在美國(guó)申報(bào)仿制藥。但是，進(jìn)入美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)想取得商業(yè)上的成功絕非易事。

公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2015年，F(xiàn)DA對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)共進(jìn)行了132次現(xiàn)場(chǎng)檢查，相比2014年多了15次，發(fā)出了超過(guò)80份483表。與此相比，2015年，F(xiàn)DA 在印度進(jìn)行了203次現(xiàn)場(chǎng)檢查，相比2014年增加了114次。

不過(guò)，F(xiàn)DA對(duì)中國(guó)藥企的進(jìn)口禁令警報(bào)頻繁響起，截至5月20日，2016年已有11家中國(guó)藥企遭FDA封殺。

僅今年4月，F(xiàn)DA就發(fā)布了6份進(jìn)口警報(bào)，包括新鄉(xiāng)制藥股份有限公司、 新鄉(xiāng)拓新生化股份有限公司、北京萊瑞森藥業(yè)有限公司、北京太洋藥業(yè)有限公司、重慶萊美藥業(yè)股份有限公司兩個(gè)廠區(qū)。

2016年2月, FDA制造質(zhì)量辦公室總監(jiān)托馬斯·科斯格羅夫 (Thomas·Cosgrove)在印度孟買(mǎi)舉辦“制藥聯(lián)盟”會(huì)議內(nèi)介紹數(shù)據(jù)完整性和符合GMP要求,并提出4個(gè)進(jìn)口警報(bào)判定準(zhǔn)則：違規(guī)可能會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量缺陷產(chǎn)生潛在不良后果于病患者的健康、重復(fù)違規(guī)、拒絕或延遲檢查、顯著的數(shù)據(jù)完整性違規(guī)。

上述質(zhì)量總監(jiān)認(rèn)為，F(xiàn)DA前幾年在印度查出很多藥企數(shù)據(jù)完整性存在問(wèn)題,所以在中國(guó)檢查時(shí)也較多地關(guān)注這一問(wèn)題。這兩年FDA在華舉辦了多期有針對(duì)性的相關(guān)培訓(xùn)班，且FDA官員也表示中國(guó)藥企的硬件也提升了不少，下面國(guó)內(nèi)藥企應(yīng)該不會(huì)頻繁接到進(jìn)口禁令警報(bào)。

不過(guò)業(yè)界也擔(dān)心，中國(guó)藥企頻繁登上 FDA的進(jìn)口禁令名單極有可能引火燒身，重蹈印度仿制藥覆轍。

業(yè)內(nèi)人士呂順曾公開(kāi)對(duì)此表示，事實(shí)上美國(guó)FDA已經(jīng)借此機(jī)會(huì)申請(qǐng)大幅度增加在中國(guó)現(xiàn)場(chǎng)檢查員的人手。比如FDA之前在中國(guó)的現(xiàn)場(chǎng)檢查員只有2個(gè)，審查大約700個(gè)GMP原料藥生產(chǎn)基地。檢查員的人數(shù)最近將大幅增加到26位。這些檢查員雖然因?yàn)楹炞C問(wèn)題還沒(méi)有完全到位，但2014年FDA在中國(guó)進(jìn)行了大約120次現(xiàn)場(chǎng)檢查。包括海正和九洲的產(chǎn)品，到目前為止總共已經(jīng)有38個(gè)產(chǎn)品被禁止銷(xiāo)往美國(guó)，是僅次于印度禁止藥品第二多的國(guó)家�！岸褾DA的這些整改措施幾乎和當(dāng)年對(duì)付印度仿制藥的手法如出一轍�！�

（中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào) 作者：曹學(xué)平）